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高脂饮食或难倒大人的小学数学题能吃出肠癌!科学家发现携带特定基因突变

2019-03-13 10:05:48来源:新浪新闻

对于普通人而言,高脂食物好吃,但吃多了易发胖。

对于科学家而言,合理的高脂饮食或许能用于抗衰老,甚至还能提高特定癌症的治疗效果。

不过,近日美国索尔克生物研究所的Ronald Evans和Michael Downes领导的研究团队却发现,在特定基因突变(70%左右的肠癌患者都携带)的存在下,食用高脂饮食,会导致小鼠体内两种独特的胆汁酸含量暴增(能翻60倍),诱发肠道干细胞疯狂生长,基因突变在此过程中大量积累,最终驱动肠道肿瘤从良性变成恶性。

这个研究凸显了基因、饮食和疾病之间的密切关系,对于携带特定基因突变的人而言,不贪吃高脂饮食,或许是预防肠癌的有效手段。在本研究中,研究人员还提出了药物预防或治疗肠癌的方法,这些研究成果发表在顶级期刊《细胞》上[1]。研究的一作是华人科学家Ting Fu。

研究团队合影:左三Ting Fu,左四Ronald Evans

肠道是人体重要的消化器官,由于处在胃的下游,肠道的上皮细胞会受到胃酸的损害,为了保持肠道功能的完整性,肠道里有大量的干细胞,随时修复肠道受损的部位。

然而,肠道的这种强大的修复能力,也有一定的隐患。科学家发现,这些干细胞正是肠道肿瘤的起源。

肠癌,作为一个威胁人类健康的重要癌种,近年在全球癌症死亡率逐渐下降的大趋势下,表现反常。根据美国癌症协会的数据,从2007年到2016年,55岁以下的年轻人,因肠癌死亡的人数反而增加了1%[2]。

肠癌全球发病

高脂饮食、久坐、肥胖和肠道胆汁酸水平升高等肠癌高风险因素,可能是上述反常现象的背后推手。

在所有的肠癌患者中,最常见(40%-70%)的基因突变是腺瘤性息肉病(APC)基因突变。APC是个抑癌基因,一旦它失活,就会导致肠道细胞的增殖速度加快,形成良性的肠道息肉,一般情况下很少恶化成肠癌[3]。

那这个基因突变又是如何成为最常见的肠癌突变的呢?

肠癌诞生记

实际上,高脂饮食与肠癌关系暧昧,科学家早就注意到了。只不过如何将上述的已知信息联系起来,形成一套有指导价值的发病机制,科学家目前还所知有限。

早在5年前,肠道微生物的研究正火,德国科学家就已经发现,在携带特定基因突变的小鼠模型中,高脂饮食导致肠癌与特定的肠道微生物有关,而且这种相关性不受肥胖的影响[4]。

不过这显然不是答案的全部。高脂饮食与肠癌的关系肯定没那么简单。

Ronald Evans团队在胆汁酸领域摸爬滚打了40年左右,对胆汁酸那真可谓是如数家珍。所以,他们打算从胆汁酸的角度寻找突破口。毕竟肠道胆汁酸水平高,也是肠癌的风险因素之一,没准它和高脂饮食之间有什么内在联系。

既然是研究高脂饮食导致肠癌的机制,那么研究人员做的第一件事情就是,用高脂饮食(60%热量来自脂肪)和正常饮食分别喂养正常小鼠和携带APC基因突变的模式小鼠,连续喂养16周。

喂养结束后,研究人员发现高脂饮食喂养的APC基因突变小鼠体内的肠癌生物标志物癌胚抗原(CEA)和癌症抗原19-9(CA-19)的血清水平升高,这就暗示高脂饮食会促进良性的腺瘤往恶性的腺癌方向发展。

再进一步看胆汁酸的变化,研究人员观察到APC基因突变小鼠体内的水平升高了,尤其是在高脂饮食喂养的APC基因突变小鼠体内,一种叫做T-βMCA的胆汁酸水平陡增60倍。

T-βMCA嫌疑不小。

为了探究T-βMCA与肠癌之间的关系,研究人员又细致分析了T-βMCA水平与肠道肿瘤变化的动态关系,发现了二者之间存在因果关系。

抓到了T-βMCA,后面的事情就好办了。因为科学家已经发现,T-βMCA这个胆汁酸会抑制下游一个叫做FXR受体的功能[5]。

随后,就是把T-βMCA直接喂给APC基因突变小鼠,观察小鼠体内肿瘤标志物,以及FXR基因的表达情况。毫无意外,CEA和CA-19的水平都增加了,FXR的表达水平下降了。此外,研究人员还观察到,肠癌细胞和肠道干细胞的相关标志物的水平也增加了。

机制示意图

这就表明,T-βMCA确实有促进肠癌进展的能力。而且这个过程可能是通过促进肠道干细胞的增殖完成的。

如此看来,T-βMCA抑制FXR受体的功能之后,肿瘤细胞和肠道干细胞的增殖速度进一步提升了。后面的研究也证明,FXR受体是控制肠道修复有序进行的关键蛋白,这个蛋白一旦被抑制,干细胞的增殖变成脱缰野马式,导致DNA损伤大量积累,最终诱发癌症。

当研究人员利用FXR的激活剂FexD激活FXR之后,肠道干细胞的分裂增殖节奏恢复,肿瘤的生长被大幅限制。不仅如此,FexD还可有效改善小鼠的生存期。

延长生存期数据图

总而言之,抑癌基因APC的功能缺失性突变被认为是肠癌发生的早期事件,它会诱发肠道长出良性的腺瘤,而FXR受体功能被高脂饮食诱导的胆汁酸抑制,是导致腺瘤往腺癌方向发展的关键因素。

“如果一个人携带有易患肠癌的基因,那么高脂饮食有可能就是‘压死骆驼的最后一根稻草’”,本研究的另一位作者Ruth Yu说[6]。

对于那些知道自己携带APC基因变异的人而言,有必要缩回自己伸向炸鸡的爪爪了。

还有一个好消息是,目前已经有FXR受体激动剂获批了,还有一些正在临床研究中。研究人员认为,这些药物都有希望转化到肠癌的预防和治疗中。

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